Semaglutid, Tirzepatid, GLP-1 a GIP: Čo sú a ptrčo sú témou intenzívnej diskusie?

V posledných rokoch sa analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózou závislého inzulinotropného polypeptidu (GIP), ako semaglutid, tirzepatid a ďalšie, stali skutočným fenoménom nielen v medicíne, ale aj v ekonómii, spoločnosti a populárnej kultúre.
Intenzívne sa o nich diskutuje na sociálnych sieťach a blogoch, známe osobnosti zdieľajú svoje skúsenosti s ich používaním a farmaceutické spoločnosti na nich celosvetovo zarábajú miliardy dolárov.
Pozrime sa bližšie na to, čo tieto lieky sú, ako fungujú a prečo vyvolali taký rozruch.
Existuje viacero dôvodov, prečo GLP-1 a GIP analógy pritiahli takú pozornosť a dosiahli mimoriadnu popularitu.

V prvom rade sa tieto lieky ukázali ako mimoriadne účinné pri liečbe diabetu 2. typu a preukázali dovtedy nevídanú účinnosť aj v medicínskom liečení obezity, pričom pacientom umožňujú znížiť telesnú hmotnosť až o 20–25 % pôvodnej hmotnosti. Obezita nie je len estetický problém, ale závažné chronické ochorenie, ktoré výrazne zvyšuje riziko vzniku diabetu, kardiovaskulárnych ochorení, niektorých typov rakoviny, ochorení pohybového aparátu a mnohých ďalších vážnych zdravotných komplikácií.

Zistilo sa tiež, že okrem účinnej liečby diabetu a obezity semaglutid, tirzepatid a podobné lieky znižujú riziko infarktu, mozgovej príhody a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin o približne 20 %. Ide o mimoriadne pôsobivý výsledok, vďaka ktorému možno tieto lieky vnímať ako omnoho viac než len „prostriedky na chudnutie“. Prebieha aj výskum ich potenciálu pri liečbe stukovatenia pečene, závislosti od alkoholu a nikotínu, ako aj Alzheimerovej choroby.

Analógy GLP-1 a GIP sa dostali do centra pozornosti verejnosti a stali sa mimoriadne populárnymi medzi celebritami, ktoré chceli schudnúť. Skúsenosti mediálne známych osobností, ako Elon Musk, Serena Williams, Oprah Winfrey, Whoopi Goldberg, Kate Winslet, Khloé Kardashian a ďalších, ktorí otvorene uvádzali, že používajú Ozempic, Wegovy, Mounjaro či Zepbound na redukciu hmotnosti, vytvorili obrovský dopyt po týchto liekoch a urobili z nich „trend“ a „mainstream“. Ľudia ich začali vnímať ako „zázračnú injekciu“ na rýchle chudnutie, čo vyvolalo skutočnú horúčku okolo analógov GLP-1 a GIP, pričom sa často využívali aj na nelekárske účely. Vysoký dopyt viedol k nedostatku týchto liekov na trhoch viacerých krajín. Pacienti, ktorí ich potrebovali na liečbu diabetu, sa k nim často nevedeli dostať, zatiaľ čo ľudia túžiaci po chudnutí si nové „zázračné injekcie“ kupovali bez lekárskeho predpisu — cez známych, telemedicínske start-upy a neraz aj bez medicínskych dôvodov. To vyvolalo rozsiahlu odbornú diskusiu o medicínskych a etických rizikách takéhoto používania.

Spoločnosti Novo Nordisk (výrobca liekov so semaglutidom – Ozempic, Wegovy) a Eli Lilly (výrobca liekov s tirzepatidom – Mounjaro, Zepbound) sa dnes radia medzi najhodnotnejšie firmy na svete, pričom globálny trh s analógmi GLP-1/GIP sa podľa prognóz môže do roku 2030 rozrásť až na 150 miliárd USD.

Všetko toto vysvetľuje mimoriadny záujem o tieto lieky. Teraz je však čas pozrieť sa bližšie na fyziológiu metabolizmu sacharidov, na farmakológiu analógov GLP-1 a GIP, a dokonca aj na to, ako jedovatý jašter z Arizony prispel k ich vývoju.

GLP-1 (glukagónu podobný peptid-1) a GIP (glukózo-dependentný inzulinotropný polypeptid) sú dva hlavné inkretínové hormóny, ktoré sa tvoria v čreve v reakcii na príjem potravy. Stimulujú tvorbu inzulínu β-bunkami pankreasu a zabezpečujú až 50–70 % postprandiálnej sekrécie inzulínu, čo sa označuje ako inkretínový efekt.
Okrem toho majú inkretínové hormóny množstvo ďalších metabolických, ochranných a regulačných účinkov v rôznych orgánoch a tkanivách tela. (pozri obrázok 1).

GLP-1 a GIP pôsobia ako komplementárne hormóny inkretínového efektu, vzájomne sa dopĺňajúce pri regulácii sekrécie inzulínu, glukózy, apetítu a metabolizmu lipidov. Nižšie je uvedená porovnávacia tabuľka hlavných vlastností a účinkov GLP-1 a GIP.

GIP a GLP-1 sú inkretínové hormóny s rovnakým hlavným účinkom – stimuláciou sekrécie inzulínu v reakcii na príjem potravy – no zároveň s významnými rozdielmi v ďalších fyziologických účinkoch, najmä pokiaľ ide o reguláciu sekrécie glukagónu, vplyv na apetít, metabolizmus lipidov a metabolizmus kostného tkaniva. Kombinované pôsobenie GLP-1 a GIP poskytuje aditívny účinok na sekréciu inzulínu, čo vedie k zlepšeniu glykemickej kontroly pri diabete 2. typu. Tento mechanizmus je kľúčový pri vývoji kombinovaných liekov. U pacientov s diabetom 2. typu a s obezitou je produkcia vlastných inkretínových hormónov GLP-1 a GIP znížená. Okrem toho sú tieto hormóny veľmi rýchlo (v priebehu niekoľkých minút) rozkladané enzýmom dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4), čo výrazne obmedzuje ich potenciálne terapeutické využitie.

Na vyriešenie tohto problému vedci vytvorili analógy GLP-1 a GIP – syntetické (umelo vytvorené) verzie hormónov, ktoré pôsobia podobne, ale nie sú rýchlo rozkladané DPP-4. Vďaka tomu ich možno podávať vo forme injekcií raz denne, a niektoré dokonca len raz týždenne.

História vývoja liekov na báze analógov inkretínov zahŕňa viacero kľúčových etáp: objavenie a identifikáciu funkcií týchto peptidových hormónov u ľudí, hľadanie podobných zlúčenín v živočíšnej ríši a následný vývoj, štúdium a schvaľovanie ich syntetických analógov na klinické použitie.

Účinky GLP-1, GIP a ich rýchla inaktivácia enzýmom DPP-4, ktorá vedie k veľmi krátkemu účinku, boli opísané vyššie. Aby sa vyriešil problém rýchlej degradácie inkretínov, vedci začali hľadať podobné účinné látky v živočíšnej ríši. Práve tak bol v sekrétoch jedových žliaz arizonského jedovatého jaštera Heloderma suspectum (tzv. gila monster) objavený exendín-4, ktorý sa silne viaže na ľudské GLP-1 receptory a je zároveň rezistentný voči štiepeniu enzýmom DPP-4 (pozri Obrázok 2).

Obrázok 2. Arizonská jašterica gila (Heloderma suspectum), z ktorej jedu bol izolovaný exendín-4, interagujúci s ľudskými GLP-1 receptormi.

Exendín-4 sa stal základom pre vytvorenie prvého syntetického analógu GLP-1 – exenatid –, ktorý bol schválený v roku 2005 na liečbu diabetes mellitus 2. typu. Klinický úspech exenatidu spočíva v jeho schopnosti účinne napodobňovať inkretínové účinky, v odolnosti voči enzýmu DPP-4 a v podstatne dlhšom trvaní účinku v porovnaní s prirodzeným ľudským GLP-1.

Tento nový prístup umožnil vytvoriť účinné syntetické analógy GLP-1 a GIP, ktoré prekonávajú zásadné obmedzenie rýchlej inaktivácie natívnych hormónov v organizme. Dnes sú dostupné GLP-1 analógy viacerých generácií – krátkodobo aj dlhodobo pôsobiace, s rôznou štruktúrou a dĺžkou účinku –, čo umožňuje prispôsobiť terapiu potrebám pacientov s diabetes mellitus 2. typu a obezitou. Vyvinutý a schválený bol aj kombinovaný liek s duálnym mechanizmom účinku, ktorý pôsobí súčasne ako agonista receptorov GLP-1 aj GIP – tirzepatid

(pozri Tabuľku 2).

Najznámejší analóg GLP-1, semaglutid, bol prvýkrát schválený v USA v roku 2017 na liečbu diabetes mellitus 2. typu vo forme lieku na subkutánne podanie pod názvom Ozempic. V roku 2019 bol na tú istú indikáciu schválený semaglutid vo forme tabliet na perorálne podanie – Rybelsus. Wegovy, injekčná forma semaglutidu určená na liečbu obezity, bola schválená v roku 2021. Neskôr boli pre lieky so semaglutidom schválené aj ďalšie indikácie, vrátane:

• prevencie kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, obezitou alebo nadváhou,
• zníženia rizika poklesu glomerulárnej filtrácie, terminálneho štádia ochorenia obličiek a kardiovaskulárnej mortality u pacientov s diabetes mellitus a chronickým ochorením obličiek,
• liečby metabolickej dysfunkcie spojenej so steatohepatitídou (MASH) so stredne pokročilou až pokročilou fibrózou pečene.

(Konkrétne indikácie sa môžu líšiť v závislosti od krajiny.)

Pri liečbe obezity dosiahli pacienti v klinických štúdiách so semaglutidom zníženie hmotnosti až o 12–15 % východiskovej telesnej hmotnosti. Išlo o skutočný prelom v farmakoterapii obezity, keďže predtým používané lieky prinášali zvyčajne iba 5–7 % redukciu hmotnosti.

Najnovší duálne pôsobiaci analóg GLP-1, tirzepatid, ktorý zároveň aktivuje receptory GIP, bol v USA schválený v roku 2022 ako liek Mounjaro na liečbu diabetes mellitus 2. typu a v roku 2023 ako Zepbound na liečbu obezity, nadváhy a syndrómu obštrukčného spánkového apnoe u osôb s obezitou. V klinických štúdiách pacientov s obezitou tirzepatid preukázal ešte výraznejšie výsledky v znižovaní hmotnosti, s priemerným poklesom o 20–24 % východiskovej hmotnosti a v niektorých prípadoch aj viac než 30 %. Tirzepatid sa stal prvým liekom, ktorý v štúdiách prekonal účinnosť bariatrickej chirurgie (chirurgických zákrokov na žalúdku a črevách určených na liečbu obezity).

Existuje však aj odvrátená stránka. Liečba analógmi GLP-1 a GIP je spojená s určitými nežiaducimi účinkami, rizikom vzniku makro- aj mikronutričných deficitov, viditeľnými estetickými zmenami a stratou svalovej hmoty pri rýchlom chudnutí, ako aj opätovným nárastom hmotnosti po ukončení terapie. Tieto lieky majú svoje kontraindikácie. Sú finančne náročné a ich dostupnosť môže byť obmedzená v dôsledku nedostatku, čo sa týka aj pacientov s diabetes mellitus 2. typu, zatiaľ čo niektorí ľudia ich používajú na „kozmetické“ účely. Tomu sa však budeme venovať nabudúce.

Semaglutid, tirzepatid a ďalšie analógy GLP-1 a GIP sú teda lieky, ktoré preukázali bezkonkurenčnú účinnosť v liečbe obezity a súvisiacich potenciálne život ohrozujúcich ochorení a komplikácií. Tieto lieky zásadne zmenili paradigmu liečby diabetes mellitus 2. typu, obezity a nadváhy, vyvolali skutočnú vedeckú revolúciu a zaslúžene priťahujú mimoriadnu pozornosť.